DISPOSITIFS MEDICAUX

l’étude pivot

Elle doit s’appuyer sur les études de faisabilité pour construire l’essai indispensable pour la démonstration du bénéfice clinique du nouveau Dispositif Médical. Ce type d’études peut être utile pour la mise sur le marché et indispensable pour la demande de remboursement.

Le plan d’étude de référence est l’essai contrôlé randomisé qui permet de porter un jugement de causalité sur la supériorité ou la non-infériorité du DM par rapport à la thérapeutique de référence. Dans la plupart du temps la réalisation d’un essai contrôlé randomisé est possible même si ce type d’essai peut être plus difficile à mettre en œuvre pour le dispositif médical que pour le médicament.

Au moment de la rédaction du protocole de l’étude pivot, un certain nombre de points devront faire l’objet d’une attention toute particulière.

L’objectif principal

 

Un seul objectif principal doit être formulé. La difficulté est de choisir le bon objectif pour la démonstration du bénéfice clinique du nouveau Dispositif médical. En effet toute la construction de l’essai se fera à partir de la formulation de cet objectif principal qui devra être clair, précis reposant sur des critères cliniques pertinents et valides. Les éléments suivants seront précisés :

  • Le traitement testé
  • Le traitement contrôle qui correspond à la stratégie de référence
  • Il s’agit d’une recherche de supériorité ou d’équivalence
  • Les patients concernés
  • Par exemple : « Démontrer que l’endoprothèse aortique réduit la mortalité périopératoire par rapport à la chirurgie ouverte chez des patients porteurs d’un anévrysme de l’aorte non rompu de plus de 5 cm de diamètre » .

Les critères d’inclusion et d’exclusion

 

Leur description devra correspondre aux patients pour lesquels ce nouveau Dispositif Médical sera destiné au moment de la mise sur le marché et pour le remboursement. Les critères d’éligibilité reposent non seulement sur la précision des formes cliniques de la pathologie mais également sur les caractéristiques des patients. Les critères d’éligibilité doivent correspondre aux mêmes indications que la stratégie de référence.

Le choix du traitement de référence

 

Théoriquement il s’agit de la stratégie ou du traitement de référence pouvant être un autre Dispositif Médical ou un médicament ou une intervention chirurgicale. Le choix de la stratégie de référence se fait à partir des données de la littérature. En l’absence de preuves scientifiques valables, la stratégie de référence est définie comme celle qui est utilisée en routine après avis d’experts. Cette stratégie de référence devrait être celle qui est censée, en l’absence du nouveau Dispositif Médical, donnait les meilleurs résultats chez les patients éligibles dans l’essai.

Le critère de jugement principal

 

Un seul critère de jugement principal sera proposé en conformité avec l’objectif principal de l’essai. Il doit permettre de répondre à la question posée et de quantifier l’effet thérapeutique du nouveau Dispositif Médical par rapport au traitement contrôle. Le choix du critère de jugement dépend évidemment de la pathologie traitée et de l’action clinique du nouveau Dispositif Médical et du traitement de référence. Pour obtenir une démonstration valable du bénéfice clinique du nouveau Dispositif Médical, le critère de jugement principal doit être clinique (à chaque fois que cela est possible), pertinent et validé. Attention aux critères intermédiaires proposés sans avoir été validés qui ont l’avantage d’être plus faciles à recueillir et de réduire le temps de suivi des patients. Un critère intermédiaire sera considéré comme validé, si la littérature fournit la preuve d’une corrélation étroite entre ce dernier et un critère clinique robuste .

Les caractéristiques du critère de jugement pouvant être utilisés dans les différents essais, se résument de la façon suivante :

  • La réduction de la mortalité à court terme, à moyen terme ou à long terme
  • La réduction ou l’amélioration de la morbidité : infarctus, accident vasculaire cérébral, la douleur, la cicatrisation….
  • La réduction des complications ou des événements indésirables de la technique ou de l’acte opératoire : infection, hémorragie, reéintervention …..
  • L’impact sur l’organisation des soins : la réduction de la durée de séjour, la diminution de la consommation de produits de santé, ou la diminution du nombre d’actes…..

Enfin la période de recueil sera adaptée à la survenue de l’événement de la pathologie en effet pour les décès qui surviennent à long terme, un recueil trop précoce risque de les sous-estimer. Cependant il existe des situations où il apparaît impossible d’attendre la survenue d’événements cliniques pertinents. Ainsi pour les prothèses de hanche pour juger du descellement ou de la nécessité de changement d’implant il faudrait attendre plusieurs dizaines d’années. La réalisation d’un essai avec le recueil du critère de jugement à vingt ans est évidemment totalement irréaliste. Pour cela un groupe de travail sous l’égide de l’HAS  a proposé pour les prothèses innovantes, la mesure de la migration des implants ou l’usure du métal dans les deux ans suivant l’implantation. Ces deux critères sont considérés comme prédictifs du devenir à long terme de l’implant.

La mesure du critère de jugement devra être la plus objective possible. Au cours des essais impliquant des techniques chirurgicales ou l’implantation d’un Dispositif Médical, il est rare de pouvoir obtenir un double aveugle où ni le patient et ni le médecin ne sont au courant du traitement administré. Plusieurs méthodes peuvent être proposées pour palier à cette difficulté : la double lecture indépendante pour les examens radiologiques ou la mesure en aveugle par une personne n’ayant pas connaissance de la thérapeutique réalisée et totalement indépendante de l’équipe qui a implanté le Dispositif Médical ou réalisée l’acte. La mise en place d’un comité d’adjudication est une autre solution pour prévenir le risque de biais de mesure.

Le plan d’étude

Pour la grande majorité des Dispositifs Médicaux, le plan expérimental de référence est l’essai contrôlé randomisé en groupes parallèles

Dans certaines circonstances, le développement clinique d’un nouveau DM ne permet pas de réaliser un essai contrôlé randomisé conventionnel. D’autres plans expérimentaux pourront être proposés afin de démontrer l’intérêt clinique du DM. Leur choix peut être guidé par :

Les caractéristiques du dispositif médical :

  • Une évolution technologique importante et rapide
  • Une population cible faible

Des événements indésirables potentiellement graves

L’acceptabilité médicale :

  • La maitrise de la technique influence le résultat ou lorsque les techniques sont très différentes

L’acceptabilité du patient

  • Le comparateur est une technique invasive
  • Une large diffusion de la technique

L’essai prospectif non randomisé est justifié uniquement lorsque tous les autres types d’essais ne peuvent pas être appliqués. La décision devra être justifiée à partir d’une argumentation scientifique et explicite. L’attribution du traitement ne se fait pas par randomisation et l’investigateur n’intervient pas dans l’attribution d’un traitement. L’investigateur se contente d’observer ce qui se passe entre les deux groupes thérapeutiques. La comparabilité des groupes n’est pas garantie. Le score de propension est une méthode statistique ayant pour but de tenter de réduire les biais liés aux études observationnelles. Cependant ce type d’étude n’aura jamais le même niveau méthodologique qu’un essai contrôlé randomisé.

Enfin dans certaines circonstances qui devront être justifiées scientifiquement, une étude observationnelle sans groupe contrôle pourrait être proposée. Elle consiste à déterminer à priori une valeur cible qui correspond au seuil d’efficacité de la thérapeutique de référence. Cette valeur cible est estimée à partir des données de la littérature. Cette méthode a été décrite par la Food Drug Administration dénommée sous le terme de « Objective performance criteria ». Cette approche est réservée aux DM pour la démonstration de la non-infériorité par rapport à la thérapeutique de référence

Le choix des centres investigateurs

Les essais seront préférentiellement multicentriques pour faciliter le recrutement des patients afin d’obtenir une période d’inclusion la plus brève possible. Enfin l’autre intérêt d’un essai multicentrique est de faciliter l’extrapolation des résultats de l’étude.

Cependant les équipes susceptibles de participer à un essai multicentrique doivent maîtriser la technique d’implantation ou l’intervention chirurgicale. Au moment de l’élaboration du protocole, un véritable cahier des charges sera proposé, comprenant la standardisation de la technique d’implantation.

L’estimation du nombre de sujets nécessaires

Quel que soit le type d’étude à mettre en place, il est indispensable d’estimer le nombre de sujets nécessaires. Cette estimation doit se faire à partir du critère de jugement principal. Cette étape importante, permet de savoir si l’étude est réaliste en fonction du nombre de patients à inclure en regard de la population cible. Cela évite de réaliser des études qui n’aboutiront jamais. Enfin cette étape participe à l’estimation des couts de l’étude.

 

 

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