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L’innovation en santé au service des patients ?

Le dynamisme en matière d’innovation technologique des industriels est rapporté régulièrement dans la presse. La France compte parmi les pays le plus dynamique en matière de « start-up » qui innovent et développent de nouvelles technologies notamment dans le domaine de la santé comme par exemple les dispositifs médicaux connectés, la numérisation et les algorithmes. C’est une très bonne nouvelle pour le monde de l’entreprise d’autant que la puissance publique a mis en place une politique volontariste vis-à-vis des PME et des « start-up ». Dernièrement deux journées ont été consacrées aux innovations en santé sous l’égide du ministère des Affaires sociales et de la santé. Régulièrement dans la presse sont rapportées des technologies innovantes utilisées chez un seul patient. Communiquer à partir de ce seul cas est-ce bien raisonnable, en faisant croire aux lecteurs que cette technologie est un réel progrès thérapeutique ? Cette approche est plus marketing de mon point de vue qu’une véritable information fondée sur des preuves scientifiques robustes dans l’intérêt des patients. Cette façon de procéder pourrait être préjudiciable pour la valorisation de cette nouvelle technologie et notamment pour l’accès au remboursement.

Pour étayer cette inquiétude, je prendrais comme exemple la chirurgie de la prostate robot. L’HAS vient de rendre un rapport sur l’évaluation technologique de la chirurgie de la prostate robot où il est indiqué que la chirurgie robotique représente une modalité thérapeutique possible [1]. Etant donné la faiblesse des études cliniques, il n’est pas possible de démontrer le bénéfice clinique réel pour les patients. C’est regrettable qu’une technologie innovante comme la robotique ne puisse pas être valorisée par des données cliniques probantes. Les conséquences se mesurent dans certains éditoriaux où il est dit, je cite : « la robot-chirurgie n’a aucune valeur ajoutée ». Cette affirmation aurait été possible si la chirurgie robot avait fait l’objet d’études de bon niveau n’apportant pas la démonstration de la supériorité de celle technique par rapport aux autres techniques. Le rapport de l’HAS indique très clairement que les études ne sont pas probantes pour en tirer des conclusions sur la technologie. Plutôt que de condamner cette technique, il faut s’interroger sur les raisons de cet échec et plus précisément pourquoi aucune étude clinique de qualité n’a été à son terme pour valider cette innovation technologique alors que parallèlement elle s’est largement diffusée en France comme le rappelle le rapport de l’HAS.

Les raisons sont multiples et traduisent malheureusement la réalité de nos établissements de santé où l’accompagnement des porteurs de projet et des équipes médicales est insuffisant pour la mise en place d’étude pour l’évaluation d’une nouvelle technologie. Pour les cliniciens qui sont surchargés de travail, inclure des patients dans une étude est une contrainte supplémentaire et en l’absence de personnels dédiés, l’étude est vouée à l’échec. Une autre cause concerne le niveau d’information insuffisant des praticiens sur l’intérêt de pratiquer une étude adaptée à la problématique pour valider la technologie en vue du remboursement. La majorité des équipes médicales sont mal informées sur les études financées dans le cadre du Programme de Recherche Médico-Economique qui permettent de modifier la nomenclature concernant l’innovation technologie.

La nécessité de réaliser des études a été reprise dans un rapport de l’OMS en 2012 [2]. Ce travail souligne que les industries du dispositif médical percevaient l’évaluation des technologies de santé comme un obstacle à l’introduction de technologies novatrices. Il apparaît que l’évaluation des technologies de la santé contribue très favorablement au transfert de technologies du laboratoire au chevet du patient. Ce rapport démontre parfaitement que la réalisation d’études probantes contribue non seulement à éclairer les décideurs mais elles sont nécessaires pour les patients. Pour aller dans le sens du rapport de l’OMS, la réalisation d’une étude clinique de qualité devrait être considérée comme une opportunité pour la valorisation d’une nouvelle technologie ou d’un dispositif médical. C’est la seule façon de pouvoir confirmer que c’est une véritable innovation en démontrant qu’elle améliore de manière significative la santé ou la qualité de vie des patients. La réussite de ce type d’étude passe par un changement de paradigme, une véritable révolution devrait s’opérer aussi bien chez les porteurs de projet que chez les cliniciens. La réalisation de l’étude clinique ne devra plus être perçue comme une obligation administrative mais comme une opportunité pour confirmer l’innovation thérapeutique.

Les nouvelles dispositions concernant les patients devraient favoriser la mise en place des études cliniques, en leur permettant de jouer un rôle actif dans la participation à des essais cliniques. Ce point est essentiel, dans le cadre d’une technologie nouvelle et à fortiori innovante où nous ne sommes jamais à l’abri d’une complication grave. Les études faites selon les bonnes pratiques protègent les patients en les informant de manière explicite sur les buts de l’étude et les complications éventuelles. Ce n’est pas le cas lorsque la nouvelle technologie est utilisée en dehors de toute étude.

Dans les centres hospitaliers universitaires (CHU) qui ont pour mission la recherche clinique et l’innovation, nombre de nouvelles technologies arrivent dans ces établissements en dehors de toute étude clinique alors qu’ils possèdent la structure nécessaire pour accompagner les équipes médicales pour l’élaboration du protocole et le suivi de l’étude. Ceci est d’autant plus regrettable que ces établissements touchent de la part de l’état des financements au titre de l’innovation. Pour les CHU, la réalisation de ce type d’étude serait un investissement en matière de publications dans des revues internationales réputées. En effet les équipes médicales auront d’autant plus de chances de publier dans des revues de renom s’il s’agit d’un essai contrôlé randomisé évaluant une nouvelle technologie. La nécessité d’évaluer les innovations devraient être considérée comme une priorité pour le développement de la recherche clinique au sein des structures universitaires. Actuellement la recherche clinique est le parent pauvre écartelée entre les nombreux organismes de recherche. Redorer le blason de la recherche clinique permettra aux patients d’accéder à des technologies innovantes grâce à un processus de qualité et de sécurité.

Les industriels ressentent les mêmes difficultés pour comprendre toutes les subtilités du remboursement de leur produit de santé. Pour la réalisation d’une étude clinique, ils se retrouvent dans les mêmes dispositions que les cliniciens pour franchir tous les obstacles. Ils ne savent pas vers quelle structure se tourner pour concevoir la bonne étude clinique afin d’évaluer leur dispositif et surtout comment trouver les financements. De la conception à la réalisation, une étude de qualité exige de lever des fonds. Les porteurs de projet sont bien souvent des PME ou des « start-up » qui n’ont pas les reins suffisamment solides pour financer ce type d’études. Devant ces difficultés, ils choisissent d’autres solutions commerciales en faisant rentrer leur produit dans les établissements en dehors de toutes études. Cette solution pénalise la technologie ou le dispositif à plus ou moins long terme en ne lui permettant pas d’être reconnu à sa juste valeur en vue du remboursement.

Toute innovation en santé n’a d’intérêt que si elle permet de mieux traiter les patients ou d’améliorer leur qualité de vie. La seule façon de le montrer est la réalisation d’une étude clinique probante et de qualité. Le renforcement de la recherche clinique privée et académique dans toutes ses composantes permettra d’atteindre cet objectif.

[1] Evaluation des dimensions cliniques et organisationnelle de la chirurgie robot-assistée dans le cadre d’une prostatectomie. https://www.has.sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2016-12/rapport_robot_vd.pdf

[2] Evaluation des technologies de la santé : les dispositifs médicaux. Organisation Mondiale de la Santé 2012.

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L’évaluation des technologies de santé par la Haute Autorité de Santé (HAS)

Ce travail mené par l’HAS est remarquable par sa méthodologie et sa rigueur scientifique. La méthodologie utilisée par l’HAS est la méthode de référence utilisée par toutes agences d’évaluation (1). Cependant Il est difficile de comparer l’HAS aux autres agences d’évaluation européenne comme le « National Institute for health and care excellence (NICE) » pour la grande Bretagne (2) et le Centre Fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE) pour la Belgique par exemple (3). L’HAS par l’intermédiaire de la CNEDIMTS réalise une évaluation individuelle de chaque Dispositif Médical (DM) en vue du remboursement pour l’inscription sur la liste des produits remboursables. Ce type d’évaluation dite à priori est spécifique de la France. Et parallèlement l’HAS réalise des évaluations de classe de DM ou des technologies de santé non seulement pour aider le payeur mais destinées aux professionnels de santé. Cette dernière mission se rapproche davantage des autres agences d’évaluation. En ce qui concerne la Food Drug Administration (FDA), elle a une tout autre mission puisqu’elle délivre les autorisations de mise sur le marché des DM avec des exigences pour certains DM bien plus importantes que celles de l’Europe pour obtenir le marquage CE (4,5).

La méthode d’évaluation rapportée dans l’article est malheureusement mal connue par les professionnels de santé. Même si cette évaluation est destinée aux payeurs en vue du remboursement, elle apporte des informations de premier plan pour les praticiens prenant en charge ces patients. Ce travail va permettre de répondre à un certain nombre de questions que se posent les cliniciens au moment de la prise en charge de cette pathologie. Cette approche correspond au concept de la médecine fondée sur les preuves, qui a bien du mal à convaincre les praticiens de son intérêt dans la pratique quotidienne (6). Et contrairement à certaines critiques, ce concept ne remet pas en cause la relation médecin-malade mais bien au contraire elle la renforce en aidant le praticien à proposer la meilleure thérapeutique à son patient.

Intéressons-nous à la méthodologie utilisée dans cet article. Schématiquement elle comprend 4 grandes étapes : la première consiste à réaliser une recherche de la littérature qui doit être exhaustive afin de ne pas oublier des études importantes. La deuxième étape comprend l’analyse des articles, notamment la qualité méthodologique de ceux-ci. Cette étape est essentielle car toutes les études ne peuvent pas être mises au même niveau. Certaines études peuvent comprendre des biais responsables de résultats erronés. Lorsqu’il existe un biais, la différence observée au niveau des résultats, n’est pas due au traitement mais à d’autres facteurs n’ayant pas été pris en compte. L’article décrit parfaitement cette problématique et rappelle que la plupart des études retenues pouvaient être potentiellement biaisées rendant prudent les conclusions. La troisième étape implique un groupe de travail pluridisciplinaire et représentatif des professionnels de santé prenant en charge les patients porteurs de la pathologie faisant l’objet de l’évaluation. Le rôle de ce groupe de travail est de valider les conclusions de l’analyse de la littérature et de répondre aux questions lorsque la littérature est insuffisante. Enfin la quatrième partie concerne la formalisation des recommandations établies à partir du processus d’analyse de la littérature et des propositions du groupe de travail. Cette méthodologie peut paraître compliquée mais elle est indispensable pour garantir des conclusions valides et suffisamment robustes pouvant être appliquées non seulement en vue du remboursement mais également utilisées par les médecins pour traiter leurs patients.

Un autre point que met en exergue l’article, c’est la faible qualité méthodologique des études cliniques retenues. L’argument avancé par les experts, il est difficile de réaliser des études cliniques pour la démonstration de ces dispositifs médicaux à long terme. Cette affirmation est bien souvent rapportée par les cliniciens pour justifier l’absence d’études pour l’évaluation d’un nouveau DM ou d’une technologie de santé (7). Les difficultés de réaliser des études cliniques sont inhérentes aux caractéristiques des dispositifs médicaux eux-mêmes : évolution technologique responsable d’une durée de vie courte du DM initial, les faibles populations cibles, la nécessité d’une courbe d’apprentissage pour l’implantation de certains DM (7,8). Le mode de financement des DM financés dans le GHS ne favorise pas la réalisation d’études de qualité. Un DM ayant le marquage CE peut parfaitement rentrer dans un établissement de santé à la seule condition qu’il soit financé dans le GHS. Une étude clinique n’est pas exigée dans ce cas de figure. Jusqu’à présent les exigences pour obtenir le marquage CE étaient relativement légères en matière d’études cliniques (5,7,8). Ce contexte n’encourageait personne à réaliser des études cliniques de bon niveau. Prochainement les nouvelles directives européennes vont imposer un changement de paradigme important où les études cliniques pour la démonstration de l’efficacité et la sécurité seront indispensables pour obtenir le marquage CE.

Cependant contrairement à ce qui est répandu, il est toujours possible de réaliser une étude clinique de qualité pour tout nouveau DM ou nouvelle technologie pour la démonstration de son efficacité (9). La tentation de se contenter uniquement d’une étude rétrospective ou de série de cas est la solution de facilité, elle n’apportera aucune démonstration de l’efficacité car comprenant trop de biais. La plupart du temps ce type d’études ne sont pas retenues par les agences d’évaluation. Nous ne pouvons qu’encourager les porteurs de projets qu’ils soient industriels ou praticiens de réaliser des études pour la démonstration de l’efficacité de tout nouveau produit de santé dans l’intérêt des patients. Une étude clinique de qualité débute obligatoirement par l’élaboration d’un protocole où sont décrits la problématique, les objectifs, le type d’étude, le plan d’analyse et les résultats attendus. Dans un certain nombre de situations il n’est pas possible de réaliser le classique essai contrôlé randomisé avec groupes parallèles (10). Une revue récente de la littérature propose différents plans expérimentaux (10) adaptés au contexte de certains DM ou technologie de santé comme par exemple pour renforcer l’acceptabilité des patients ou des médecins de participer à l’essai. Une étude de qualité constitue un investissement sur le long terme en valorisant le DM non seulement auprès des décideurs mais également pour les patients en confirmant l’intérêt de ce produit pour améliorer leur santé. Cependant la conception d’un essai clinique demande une mise en œuvre compliquée. Bien souvent les porteurs de projet se sentent bien seul pour la réalisation du protocole et la mise en œuvre de l’étude. Une autre difficulté pointée du doigt rendant compliquer la réalisation d’une étude, c’est l’obtention des autorisations administratives. Un effort devra être fait pour accompagner et aider les porteurs de projet afin de réussir leur développement clinique et d’obtenir les autorisations dans des délais raisonnables. Enfin en plus des raisons évoquées précédemment sur les difficultés de réaliser des études de qualité, la méconnaissance par les cliniciens de la recherche clinique est certainement un facteur bloquant supplémentaire.

Finissons notre propos sur une note optimiste, en rappelant la réalisation récemment d’une étude clinique de qualité qui vient d’être publiée dans une revue à impact factor élevé (11). Il s’agit d’un essai contrôlé randomisé démontrant l’intérêt de l’utilisation d’un DM en l’occurrence des « coils » pour le traitement de l’emphysème. Cet essai a inclus 100 patients pour la démonstration de l’efficacité. Cet essai en valorisant ce dispositif va faire évoluer la nomenclature et permettre aux patients porteurs d’une pathologie invalidante de bénéficier de cette nouvelle thérapeutique.

En conclusion, la seule façon de faire évoluer la nomenclature et de permettre le remboursement des nouveaux DM et des nouvelles technologies, c’est de réaliser des études de qualité pour la démonstration de l’efficacité. Contrairement à ce qui peut être rapporté, il est toujours possible de réaliser une étude clinique de qualité. C’est de la responsabilité des cliniciens de mettre œuvre ces études cliniques. Cependant un accompagnement sera nécessaire notamment au moment de l’élaboration du protocole.

Références

  1. http://www.has-sante.fr/portail/
  2. National Institute for health and care excellence. http://www.nice.org.uk
  3. KCE Centre Fédéral d’Expertise des Soins de Santé. http://www.kce.fgov.be
  4. Kramer DB, Xu S, Kesselheim AS. Regulation of medical devices in the United States and European Union. N Engl J Med 2012; 366: 848-855
  5. Cohen D, Billingsley M. Europeans are left to their own devices When it comes to medical devices, Europeans seem to get a worse deal than US patients. BMJ 2011 ;342 :1-5
  6. Masquelet AC. Evidence based medecine (EBM) : quelle preuve a-t-on que la médecine basée sur la preuve apporte un réel bénéfice ? e-mémoires de l’Académie de chirurgie, 2010 ; 9 : 27-31
  7. Stordeur S, Vinck I, Neyt M, Van Brabandt H, Hulstaert F. [Introduction of innovative high-risk medical devices in Europe: are clinical efficacy and safety guaranteed?]. Rev Epidemiol Sante Publique. 2013;61: 105-110
  8. Bernard A, Vicaut E. Quelles études pour évaluer de nouveaux dispositifs médicaux? J Chir 2009; 146: 129-135
  9. Bennell KL, Kelly-Ann Bowles KA, Payne C et al. Lateral wedge insoles for medial knee osteoarthritis: 12 month randomised controlled trial. BMJ 2011 ; 342 : 1-9
  10. Bernard A, Vaneau M, Fournel I, Galmiche H, Nony P, Dubernard JM. Methodological choices for the clinical development of medical devices. Medical devices : evidence and research 2014 ; 7 : 1-10
  11. Deslée G, Mal H, Dutau H et al. Lung volume reduction coil treatment vs usual care in patients with severe emphysema. The REVOLENS randomized clinical trial. JAMA 2016 ; 315 : 175-184
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L’élaboration du protocole

Pour toute étude, une étape essentielle concerne la rédaction du protocole qui reprend tous les points essentiels décrits précédemment. Cette phase permet de formaliser à priori les différents étapes de l’étude clinique et de prévoir les détails pratiques ainsi que les démarches administratives qui feront le succès de l’étude. Le protocole respectera un certain nombre de critères de qualité indispensable pour la réussite de l’étude clinique. Enfin c’est le garant de la protection des patients en décrivant les étapes de l’étude mais également les mesures prises en cas de survenue de complications ou d’événements graves. Le protocole répond aux exigences éthiques de toute étude clinique comme le prévoit la loi.

Avant de débuter la rédaction du protocole, un conseil scientifique sera constitué. Ce conseil scientifique est composé de cliniciens, du porteur de projet, d’un méthodologiste, parfois un économiste. Les cliniciens ont un rôle important au moment de la rédaction du protocole, ils traduiront les objectifs théoriques du porteur de projet en critères cliniques pertinents. Ils ont un rôle essentiel dans la proposition des critères de jugement, des inclusions, du choix du comparateur et de la description des thérapeutiques. L’expertise des cliniciens est indispensable pour l’élaboration du cahier d’observation.

Le méthodologiste proposera le type d’étude le plus adapté aux objectifs, il établira éventuellement la méthode de randomisation. Il proposera les mesures nécessaires pour limiter les biais éventuels. Il fera l’estimation du nombre de sujets nécessaires à partir du critère de jugement principal. Enfin il élaborera le plan d’analyse. Selon le type d’études d’autres personnes peuvent participer à l’élaboration du protocole, notamment pour le monitoring et le contrôle de qualité des données. Parfois il est nécessaire d’avoir recours à des personnes qui sont compétentes pour les démarches administratives et pour obtenir les différentes autorisations.

Le protocole désigne l’investigateur principal qui est propriétaire des données. Le promoteur de l’étude en général le porteur de projet est responsable vis-à-vis des autorités administratives.

L’étape de rédaction est fondamentale, elle peut nécessiter plusieurs réunions avec les différentes parties prenantes. La rédaction du protocole peut prendre plus ou moins du temps selon la complexité du sujet. Cette période ne constitue pas du temps perdu bien au contraire c’est le préalable à la réussite d’une étude qualité. Au cours de cette période d’élaboration du protocole tous les points essentiels sont abordés et anticipés.

Le protocole est indispensable pour obtenir des financements publics ou privés. C’est la justification que l’étude est faisable et que le financement accordé permettra la réalisation d’une étude de qualité.

Le contenu du protocole, schématiquement il devrait comprendre les paragraphes suivants :

Les éléments cliniques sont :

 

  • L’état de l’art
  • Les objectifs
  • Les critères de jugement
  • Les critères d’inclusion et de non-inclusion
  • Le plan de l’étude
  • La méthode de randomisation éventuellement
  • Le calcul du nombre de sujets nécessaires
  • Description des méthodes thérapeutiques
  • Description des traitements associés autorisés
  • Le plan d’analyse
  • La gestion des événements indésirables
  • Le déroulement pratique de l’étude
  • La gestion des écarts au protocole, limitation des perdus de vue et des données manquantes
  • Le cahier d’observation
  • Le rapport final et les règles de publication
  • Les procédures de monitoring et le contrôle de qualité des données
  • Le calendrier
  • La description des centres investigateurs

Les aspects technico-réglementaires comprennent :

 

  • Le cadre réglementaire
    • Les aspects éthiques : rappel des textes de loi
    • Les responsabilités du promoteur et engagement des investigateurs
    • L’assurance du promoteur
    • La soumission au Comité de Protection des Personnes (CPP)
    • L’autorisation de l’ANSM et éventuellement de la CNIL
  • Les audits et inspections
  • L’archivage des données

Le document d’information et le formulaire de consentement pour les patients

L’estimation du budget de l’étude

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l’étude pivot

Elle doit s’appuyer sur les études de faisabilité pour construire l’essai indispensable pour la démonstration du bénéfice clinique du nouveau Dispositif Médical. Ce type d’études peut être utile pour la mise sur le marché et indispensable pour la demande de remboursement.

Le plan d’étude de référence est l’essai contrôlé randomisé qui permet de porter un jugement de causalité sur la supériorité ou la non-infériorité du DM par rapport à la thérapeutique de référence. Dans la plupart du temps la réalisation d’un essai contrôlé randomisé est possible même si ce type d’essai peut être plus difficile à mettre en œuvre pour le dispositif médical que pour le médicament.

Au moment de la rédaction du protocole de l’étude pivot, un certain nombre de points devront faire l’objet d’une attention toute particulière.

L’objectif principal

 

Un seul objectif principal doit être formulé. La difficulté est de choisir le bon objectif pour la démonstration du bénéfice clinique du nouveau Dispositif médical. En effet toute la construction de l’essai se fera à partir de la formulation de cet objectif principal qui devra être clair, précis reposant sur des critères cliniques pertinents et valides. Les éléments suivants seront précisés :

  • Le traitement testé
  • Le traitement contrôle qui correspond à la stratégie de référence
  • Il s’agit d’une recherche de supériorité ou d’équivalence
  • Les patients concernés
  • Par exemple : « Démontrer que l’endoprothèse aortique réduit la mortalité périopératoire par rapport à la chirurgie ouverte chez des patients porteurs d’un anévrysme de l’aorte non rompu de plus de 5 cm de diamètre » .

Les critères d’inclusion et d’exclusion

 

Leur description devra correspondre aux patients pour lesquels ce nouveau Dispositif Médical sera destiné au moment de la mise sur le marché et pour le remboursement. Les critères d’éligibilité reposent non seulement sur la précision des formes cliniques de la pathologie mais également sur les caractéristiques des patients. Les critères d’éligibilité doivent correspondre aux mêmes indications que la stratégie de référence.

Le choix du traitement de référence

 

Théoriquement il s’agit de la stratégie ou du traitement de référence pouvant être un autre Dispositif Médical ou un médicament ou une intervention chirurgicale. Le choix de la stratégie de référence se fait à partir des données de la littérature. En l’absence de preuves scientifiques valables, la stratégie de référence est définie comme celle qui est utilisée en routine après avis d’experts. Cette stratégie de référence devrait être celle qui est censée, en l’absence du nouveau Dispositif Médical, donnait les meilleurs résultats chez les patients éligibles dans l’essai.

Le critère de jugement principal

 

Un seul critère de jugement principal sera proposé en conformité avec l’objectif principal de l’essai. Il doit permettre de répondre à la question posée et de quantifier l’effet thérapeutique du nouveau Dispositif Médical par rapport au traitement contrôle. Le choix du critère de jugement dépend évidemment de la pathologie traitée et de l’action clinique du nouveau Dispositif Médical et du traitement de référence. Pour obtenir une démonstration valable du bénéfice clinique du nouveau Dispositif Médical, le critère de jugement principal doit être clinique (à chaque fois que cela est possible), pertinent et validé. Attention aux critères intermédiaires proposés sans avoir été validés qui ont l’avantage d’être plus faciles à recueillir et de réduire le temps de suivi des patients. Un critère intermédiaire sera considéré comme validé, si la littérature fournit la preuve d’une corrélation étroite entre ce dernier et un critère clinique robuste .

Les caractéristiques du critère de jugement pouvant être utilisés dans les différents essais, se résument de la façon suivante :

  • La réduction de la mortalité à court terme, à moyen terme ou à long terme
  • La réduction ou l’amélioration de la morbidité : infarctus, accident vasculaire cérébral, la douleur, la cicatrisation….
  • La réduction des complications ou des événements indésirables de la technique ou de l’acte opératoire : infection, hémorragie, reéintervention …..
  • L’impact sur l’organisation des soins : la réduction de la durée de séjour, la diminution de la consommation de produits de santé, ou la diminution du nombre d’actes…..

Enfin la période de recueil sera adaptée à la survenue de l’événement de la pathologie en effet pour les décès qui surviennent à long terme, un recueil trop précoce risque de les sous-estimer. Cependant il existe des situations où il apparaît impossible d’attendre la survenue d’événements cliniques pertinents. Ainsi pour les prothèses de hanche pour juger du descellement ou de la nécessité de changement d’implant il faudrait attendre plusieurs dizaines d’années. La réalisation d’un essai avec le recueil du critère de jugement à vingt ans est évidemment totalement irréaliste. Pour cela un groupe de travail sous l’égide de l’HAS  a proposé pour les prothèses innovantes, la mesure de la migration des implants ou l’usure du métal dans les deux ans suivant l’implantation. Ces deux critères sont considérés comme prédictifs du devenir à long terme de l’implant.

La mesure du critère de jugement devra être la plus objective possible. Au cours des essais impliquant des techniques chirurgicales ou l’implantation d’un Dispositif Médical, il est rare de pouvoir obtenir un double aveugle où ni le patient et ni le médecin ne sont au courant du traitement administré. Plusieurs méthodes peuvent être proposées pour palier à cette difficulté : la double lecture indépendante pour les examens radiologiques ou la mesure en aveugle par une personne n’ayant pas connaissance de la thérapeutique réalisée et totalement indépendante de l’équipe qui a implanté le Dispositif Médical ou réalisée l’acte. La mise en place d’un comité d’adjudication est une autre solution pour prévenir le risque de biais de mesure.

Le plan d’étude

Pour la grande majorité des Dispositifs Médicaux, le plan expérimental de référence est l’essai contrôlé randomisé en groupes parallèles

Dans certaines circonstances, le développement clinique d’un nouveau DM ne permet pas de réaliser un essai contrôlé randomisé conventionnel. D’autres plans expérimentaux pourront être proposés afin de démontrer l’intérêt clinique du DM. Leur choix peut être guidé par :

Les caractéristiques du dispositif médical :

  • Une évolution technologique importante et rapide
  • Une population cible faible

Des événements indésirables potentiellement graves

L’acceptabilité médicale :

  • La maitrise de la technique influence le résultat ou lorsque les techniques sont très différentes

L’acceptabilité du patient

  • Le comparateur est une technique invasive
  • Une large diffusion de la technique

L’essai prospectif non randomisé est justifié uniquement lorsque tous les autres types d’essais ne peuvent pas être appliqués. La décision devra être justifiée à partir d’une argumentation scientifique et explicite. L’attribution du traitement ne se fait pas par randomisation et l’investigateur n’intervient pas dans l’attribution d’un traitement. L’investigateur se contente d’observer ce qui se passe entre les deux groupes thérapeutiques. La comparabilité des groupes n’est pas garantie. Le score de propension est une méthode statistique ayant pour but de tenter de réduire les biais liés aux études observationnelles. Cependant ce type d’étude n’aura jamais le même niveau méthodologique qu’un essai contrôlé randomisé.

Enfin dans certaines circonstances qui devront être justifiées scientifiquement, une étude observationnelle sans groupe contrôle pourrait être proposée. Elle consiste à déterminer à priori une valeur cible qui correspond au seuil d’efficacité de la thérapeutique de référence. Cette valeur cible est estimée à partir des données de la littérature. Cette méthode a été décrite par la Food Drug Administration dénommée sous le terme de « Objective performance criteria ». Cette approche est réservée aux DM pour la démonstration de la non-infériorité par rapport à la thérapeutique de référence

Le choix des centres investigateurs

Les essais seront préférentiellement multicentriques pour faciliter le recrutement des patients afin d’obtenir une période d’inclusion la plus brève possible. Enfin l’autre intérêt d’un essai multicentrique est de faciliter l’extrapolation des résultats de l’étude.

Cependant les équipes susceptibles de participer à un essai multicentrique doivent maîtriser la technique d’implantation ou l’intervention chirurgicale. Au moment de l’élaboration du protocole, un véritable cahier des charges sera proposé, comprenant la standardisation de la technique d’implantation.

L’estimation du nombre de sujets nécessaires

Quel que soit le type d’étude à mettre en place, il est indispensable d’estimer le nombre de sujets nécessaires. Cette estimation doit se faire à partir du critère de jugement principal. Cette étape importante, permet de savoir si l’étude est réaliste en fonction du nombre de patients à inclure en regard de la population cible. Cela évite de réaliser des études qui n’aboutiront jamais. Enfin cette étape participe à l’estimation des couts de l’étude.

 

 

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Les études de faisabilité

Elles sont proposées immédiatement à la suite de la phase pré-clinique ou de manière concomitante avec le développement industriel selon le type de Dispositif Médical. Elles peuvent être utiles pour réaliser d’autres tests in vitro. Le plus souvent, le type d’étude adapté méthodologiquement est l’essai prospectif non comparatif. Les questions auxquelles devront répondre ces études, seront celles ciblées par l’analyse de la littérature.

    • La sélection des patients bénéficiant du nouveau dispositif médical
    • La mise au point de la technique d’implantation
    • L’efficacité clinique
    • Les complications et les risques liés au Dispositif Médical et à la technique d’implantation

La sélection des patients bénéficiant du nouveau dispositif médical:

 

  • Cette étape consiste à préciser les formes cliniques de la pathologie où le nouveau Dispositif Médical est censé avoir la meilleure efficacité thérapeutique. Cette étape devra également préciser les caractéristiques des patients (l’âge, le sexe, les comorbidités acceptables) afin de sélectionner un groupe de patients suffisamment homogènes.

La mise au point de la technique d’implantation:

 

La mise en place d’un nouveau Dispositif Médical nécessite une ou plusieurs études pour mettre au point la technique d’implantation en décrivant les différents temps opératoires, le plateau technique nécessaire et également le personnel nécessaire aux succès de la procédure. Cette phase permet d’élaborer un véritable cahier des charges décrivant la mise en place du DM. Elle permet de déterminer si une courbe d’apprentissage est nécessaire pour implanter ce nouveau DM.

 

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la réussite du développement clinique de tout nouveau dispositif médical

  1. L’Anticipation. Le développement industriel et la mise au point des prototypes constituent une étape cruciale pour un nouveau Dispositif Médical. Les différentes études cliniques à mettre en place devront être anticipées avant de terminer la phase industrielle. Cette anticipation permettra de proposer des études cliniques pertinentes pour apporter la démonstration de l’intérêt de ce nouveau Dispositif Médical. Au cours de la phase pré-clinique, l’analyse de la littérature sera faite très précocement indispensable à la conception des futures études cliniques.
  2. L’analyse de la littérature. Elle est essentielle avant de débuter les études cliniques. Avant de débuter la recherche des études, il est indispensable d’élaborer un protocole où figurent les objectifs de la recherche, les mots clefs qui seront utilisés, les bases de données interrogées, la méthode de sélection des études, l’extraction des données et la synthèse de la littérature. La littérature devra répondre aux questions suivantes :
  • La gravité de la pathologie?
  • Quels patients ? formes cliniques
  • Quelle population cible ?
  • Quel est le traitement standard ou de référence ?
  • Quelle est sa place dans la stratégie thérapeutique ?
  • S’agit-il du 1er DM de la classe?
  • Quels critères d’efficacité ?
  • Quels risques liés au DM et à la technique d’implantation?

Un point important de toute analyse de la littérature est la prise en compte de la qualité méthodologique des études. En priorité, les études du plus haut niveau méthodologique seront retenues telle que les méta-analyses, les essais contrôlés randomisés et les recommandations. L’analyse critique de la méthodologie des études retenues doit être prévue dans le protocole. Un rapport d’étude sera rédigé comprenant les réponses aux questions et indiquant le type d’études de faisabilité à mettre en place.

En l’absence d’études de bonne qualité méthodologique, l’analyse pourra retenir en le justifiant des études rétrospectives et des séries de cas qui sont par définition biaisées.

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